Инсулинотерапия

Инсулин является гормоном, состоящим из аминокислот. Клетки поджелудочной железы вырабатывают проинсулин, являющийся неактивным. В результате действия ферментов образуется активный инсулин. Он поступает в кровоток и попадает в печень. В печени половина поступившего инсулина связывается с рецепторами. Остальная часть гормона поступает в общий кровоток, а затем в мышцы и жировую клетчатку. Основная доля гормона, около 80%, перерабатывается в печени и почках. Остальная часть перерабатывается в мышечной и жировой ткани. Выделение инсулина поджелудочной железой делится на базальное и пищевое. Базальное выделение обеспечивает оптимальное содержание глюкозы в крови в перерывах между приемами пищи. Пищевое выделение инсулина происходит после приема пищи, в результате которого уровень глюкозы в крови повышается. В течение суток также происходит колебание выделения инсулина. Наибольшее его количество вырабатывается в ранние утренние часы, наименьшее — в вечернее время. Для лечения сахарного диабета наилучшим препаратом является человеческий инсулин, получаемый полусинтетическим или биосинтетическим методом. Полусинтетический метод заключается в замене одной аминокислоты на другую в свином инсулине. Биосинтетический метод заключается в том, что в генетический материал кишечной бактерии или дрожжевой культуры встраивают участок генетического материала человека, который отвечает за образование инсулина. В результате данной манипуляции микроорганизмы начинают выделять человеческий инсулин.

Препараты инсулина делятся на препараты короткого и пролонгированного действия. Препараты короткого действия подвергаются быстрому всасыванию, что обеспечивает большую концентрацию инсулина в крови. Инсулины короткого действия имеют несколько путей введения: подкожный, внутримышечный, внутривенный. Инсулины пролонгированного действия подразделяются на 2 группы: среднего действия и длительного действия. Препараты средней длительности действия медленно всасываются, что обеспечивает начало их действия примерно через 1 —1,5 ч после введения. Препараты длительного действия состоят из крупных кристаллов, что обеспечивает еще более медленное всасывание. Препараты этой группы начинают действовать через 4—5 ч после введения. Длительность их действия составляет 28—36 ч. Максимум действия достигается спустя 8—14 ч после введения. Несмотря на столь продолжительное действие препаратов данной группы, одной инъекции в сутки обычно не хватает. Это объясняется невозможностью обеспечения данными препаратами достаточного уровня инсулина в крови в течение суток.

Существует ряд показаний для инсулинотерапии. К ним относятся: сахарный диабет I типа, удаление поджелудочной железы, невозможность достигнуть восстановления обменных процессов диетой при сахарном диабете во время беременности, а также ряд состояний, возникающих в процессе течения сахарного диабета II типа. К таким состояниям относятся: кома, прекоматозное состояние, прогрессирующее снижение массы тела, состояние кетоацидоза, содержание глюкозы в крови натощак более 15 ммоль/л, невозможность достижения нормального обмена веществ на фоне назначения таблетированных сахароснижающих препаратов в максимальной суточной дозе, появление и быстрое прогрессирование поздних осложнений сахарного диабета, различные хирургические вмешательства.

Существует несколько принципов лечения препаратами инсулина. Первый принцип состоит в том, что необходимое количество инсулина в течение суток обеспечивается двукратным введением препаратов инсулина — утром и вечером. Второй принцип заключается в том, что замена выработки инсулина поджелудочной железой происходит за счет введения перед каждым приемом пищи препаратов короткого действия. Доза препарата рассчитывается исходя из предполагаемого количества углеводов, которое человек планирует принять. Кроме этого, учитывается имеющийся уровень глюкозы в крови перед приемом пищи. Данный уровень сахара крови определяется самостоятельно при помощи индивидуального глюкометра.

Лица, страдающие сахарным диабетом II типа, в большинстве случаев не нуждаются в приеме препаратов инсулина. Все же в некоторых случаях необходимо принимать такие препараты. Такие люди делятся на две группы. Первая группа включает в себя лиц молодого возраста (28—40 лет), у которых отсутствует ожирение. Вторая группа включает лиц, страдающих сахарным диабетом II типа, которые в течение длительного времени применяли для лечения препараты сульфанилмочевины, на фоне чего у них развилась устойчивость к этой группе лекарственных веществ.

Выделяют несколько тактик лечения инсулином. Иногда лечение инсулином является временным и может продолжаться от нескольких недель до нескольких месяцев. Такая тактика используется при отсутствии истинного дефицита инсулина. Отмена введения инсулина в данном случае происходит постепенно.

Другая тактика лечения заключается в назначении инсулина в комбинации с таблетированными сахаропонижающими препаратами с самого начала. Дозировка инсулина производится при учете следующих данных: содержание глюкозы в крови, время суток, количество хлебных единиц, которое предполагается употребить, а также интенсивность физической нагрузки до и после принятия пищи. Временной промежуток между введением инсулина и приемом пищи подбирается индивидуально. В большинстве случаев данный интервал составляет от 15 до 30 мин. Одной из целей лечения инсулином является нормализация уровня сахара крови натощак. Вечерняя доза инсулина вводится примерно в 22—23 ч, так как его действие наступает через 8—9 ч.

При введении большого количества инсулина вечером к 2—3 ч ночи развивается состояние гипогликемии (чрезмерного снижения уровня сахара крови). Это может проявляться расстройствами сна с кошмарными сновидениями, могут начаться какие-либо бессознательные действия, в утреннее время можно отметить появление головной боли и состояния разбитости. Развитие состояния гипогликемии в ночное время вызывает выброс в кровоток гормона глюкагон, под влиянием которого уровень сахара крови к утреннему времени чрезмерно повышается. Данное явление носит название феномена Сомоджи. Ближе к утру действие инсулина снижается и может прекратиться вовсе, что также вызывает повышение уровня глюкозы в крови. Данное явление носит название феномена «утренней зари».

При сахарном диабете используют подкожное введение инсулина. Внутримышечное и внутривенное введение используется в неотложных ситуациях. Начало эффекта после введения инсулина короткого действия зависит от места инъекции. Наиболее быстрое действие отмечается при введении под кожу живота. Эффект наблюдается спустя 15—30 мин, достигая максимума через 45—60 мин. Наиболее медленное действие наблюдается при введении под кожу бедра. Начало эффекта отмечается спустя 1 — 1,5 ч, при этом всасывается только 75% от всего введенного инсулина. Промежуточное положение занимают инъекции в область плеча. Рекомендуется вводить инсулин короткого действия под кожу живота, а под кожу плеча или бедра — инсулин средней продолжительности действия. Скорость всасывания инсулина увеличивается при разогревании места введения. Место введения препарата должно постоянно меняться. Расстояния между инъекциями должны быть не менее 12 см.

В настоящее время широко распространено введение инсулина при помощи шприц-ручек. Инсулинотерапия сопровождается рядом осложнений. Наиболее часто встречается состояние гипогликемии (чрезмерного снижения уровня сахара крови) и гипогликемической комы. Последняя является наиболее опасным осложнением. Кроме этого, могут отмечаться аллергические реакции, которые могут быть как местными, так и общими. Местные аллергические реакции располагаются в месте введения инсулина и могут проявляться зудом, покраснением или уплотнением. Общие аллергические реакции проявляются крапивницей, отеком Квинке или анафилактическим шоком. Последние встречаются крайне редко.

Виды инсулина

В настоящее время используется свиной инсулин и человеческий инсулин.

Инсулин различается и по длительности действия.

Короткий инсулин начинает действовать через 15— 20 мин. Максимальный эффект наступает через 1 —1,5 ч и заканчивает свое действие через 3—4 ч.

Инсулины средней продолжительности начинают свое действие через 1,5—2 ч, с максимальным эффектом через 4—5 ч и заканчивают действие через 6—8 ч.

Инсулины длительного действия начинают свое действие через 3—4 ч. Достигают максимального эффекта через 6 ч. Продолжительность их действия 12— 14 ч.

Кроме этого, существуют и инсулины сверхдлительного действия. Они начинают свое действие через 6— 8 ч. Достигают максимального эффекта через 10—16 ч и заканчивают свое действие через 24—26 ч.

Также есть так называемые многопиковые инсулины, когда в одном флаконе в определенных пропорциях смешаны инсулины короткого и длительного действия.

Обычно на завтрак требуется 2 единицы инсулина, на обед — 1,5 единицы, а на ужин 1 единица. Но цифры эти строго индивидуальны и определить их можно, только постоянно контролируя сахар в крови. Это так называемая интенсифицированная инсулинотерапия (наиболее приближена к нормальной работе поджелудочной железы и позволяет вести образ жизни, мало отличающийся от такового у людей без сахарного диабета). Существует и так называемая традиционная инсулинотерапия, когда пациент делает себе две (реже одну) инъекции. Инъекции инсулина короткого и длительного действия делаются дважды в день: перед завтраком и перед ужином. Такой вид инсулинотерапии имеет существенный недостаток: обед должен быть съеден в строго определенное время (во время пика действия продленного инсулина, который вводится утром) и должен содержать определенное количество хлебных единиц.

По правилам хранения инсулин должен находиться в холодильнике на нижней полке. Используемый флакон можно сохранять при комнатной температуре. Ни в коем случае нельзя допускать замерзания инсулина. Перед инъекцией флакон инсулина необходимо согреть, опустив на несколько секунд в горячую воду.

Чтобы правильно набрать дозу, необходимо: набрать в шприц воздух на столько делений, сколько нужно ввести инсулина длительного действия, и ввести воздух во флакон с этим инсулином. Не вынимая шприц, набрать необходимое количество инсулина продленного действия. Так же следует поступить с флаконом, содержащим инсулин короткого действия, выпустить из шприца пузырьки воздуха. Ввести инсулин под кожу. Инъекции можно делать в живот, бедро, ягодицы, под лопатку или в руку.

Инсулин — самое испытанное лекарство, применяемое при сахарном диабете всеми больными I типа и по определенным показаниям — при сахарном диабете II типа. Больные сахарным диабетом I типа нуждаются в постоянной заместительной инсулинотерапии, гормон следует вводить ежедневно, потому что только в этом случае организм сможет усваивать глюкозу.

Инсулин является белковым соединением, поэтому, попадая в желудочно-кишечный тракт, он под действием желудочного сока переваривается и теряет лечебные свойства. Поэтому его вводят с помощью инъекций для непосредственного поступления в кровь.

Для введения инсулина применяются специальные шприцы и щприц-ручки, позволяющие производить инъекции практически безболезненно, в любой обстановке, без предварительной стерилизации.

Чтобы уровень сахара крови в течение дня был близок к норме, необходимо с помощью инъекций максимально имитировать секрецию инсулина у здорового человека, то есть обеспечить его постоянный уровень и увеличение количества после нарастания концентрации сахара крови вследствие еды. Пики лечебного действия инсулина должны по возможности совпадать с пиками подъема сахара крови (который наступает после принятия пищи), что проверяется по уровню содержания сахара в крови через 1 и 2 часа после завтрака или обеда.

В настоящее время существует много видов инсулина, различающихся по времени действия, поэтому врач имеет возможность подобрать индивидуальную схему лечения для каждого больного. Определение оптимальных видов инсулинов и схем их применения определяются эндокринологом с учетом степени тяжести сахарного диабета, осложнений, сопутствующих заболеваний.

Инсулинотерапия обычно назначается больным с сахарным диабетом I типа, но при кетоацидозе, диабетической предкоме и коме, при инфекционных осложнениях и хирургических вмешательствах инсулин является одним из важнейших лечебных средств.

Инсулин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации инсулина в сыворотке крови у взрослых составляют 3-17 мкЕД/мл (21,5-122 пмоль/л).

Инсулин — полипептид, мономерная форма которого состоит из двух цепей: А (из 21 аминокислоты) и В (из 30 аминокислот). Инсулин образуется как продукт протеолитического расщепления предшественника инсулина, называемого проинсулином. Собственно инсулин образуется уже после выхода из клетки. Отщепление С-цепи (С-пептида) от проинсулина происходит на уровне цитоплазматической мембраны, в которой заключены соответствующие протеазы.

Инсулин необходим клеткам для транспорта глюкозы, калия и аминокислот в цитоплазму. Он оказывает ингибирующее действие на гликогенолиз и глюконеогенез. В жировой ткани инсулин усиливает транспорт глюкозы и интенсифицирует гликолиз, повышает скорость синтеза жирных кислот и их эстерификацию и ингибирует липолиз. При длительном действии инсулин повышает синтез ферментов и синтез ДНК, активирует рост.

В крови инсулин снижает концентрацию глюкозы и жирных кислот, а также (хотя и незначительно) аминокислот. Инсулин сравнительно быстро разрушается в печени под действием фермента глутатионинсулин транс-гидрогеназы. Период полураспада инсулина, введённого внутривенно, составляет 5-10 мин.

Причина возникновения сахарного диабета — недостаточность (абсолютная или относительная) инсулина. Определение концентрации инсулина в крови необходимо для дифференциации различных форм сахарного диабета, выбора лечебного препарата, подбора оптимальной терапии, установления степени недостаточности р-клеток. У здоровых людей при проведении ПТТГ концентрация инсулина в крови достигает максимума через 1 ч после приёма глюкозы и снижается через 2 ч.

Нарушение толерантности к глюкозе характеризуется замедлением подъёма концентрации инсулина в крови по отношению к нарастанию гликемии в процессе проведения ПТТГ. Максимальный подъём уровня инсулина у этих больных наблюдается через 1,5-2 ч после приёма глюкозы. Содержание в крови проинсулина, С-пептида, глюкагона в нормальных пределах.

Сахарный диабет типа 1. Базальная концентрация инсулина в крови в пределах нормы или снижена, наблюдают меньший её подъём во все сроки проведения ПТТГ. Содержание проинсулина и С-пептида снижено, уровень глюкагона либо в нормальных пределах, либо несколько повышен.

Сахарный диабет типа 2. При лёгкой форме концентрация инсулина в крови натощак несколько повышена. В ходе проведения ПТТГ она также превышает нормальные величины во все сроки исследования. Содержание в крови проинсулина, С-пептида и глюкагона не изменено. При форме средней тяжести выявляют увеличение концентрации инсулина в крови натощак. В процессе проведения ПТТГ максимальный выброс инсулина наблюдается на 60-й минуте, после чего происходит очень медленное снижение его концентрации в крови, поэтому высокое содержание инсулина наблюдают через 60, 120 и даже 180 мин после нагрузки глюкозой. Содержание проинсулина, С-пептида в крови снижено, глюкагона — увеличено.

Гиперинсулинизм. Инсулинома представляет собой опухоль (аденому), состоящую из р-клеток островков поджелудочной железы. Опухоль может развиться у лиц любого возраста, она обычно единичная, доброкачественного характера, но может быть множественной, сочетающейся с адемо-тозом, а в редких случаях — злокачественной. При органической форме гиперинсулинизма (инсулинома или незидиобластома) отмечается внезапная и неадекватная продукция инсулина, которая обусловливает развитие гипогликемии обычно пароксизмального характера. Гиперпродукция инсулина не зависит от гликемии (обычно выше 144 пмоль/л). Отношение инсулин/глюкоза более 1:4,5. Часто выявляют избыток проинсулина и С-пептида на фоне гипогликемии. Диагноз не вызывает сомнений, если на фоне гипогликемии (концентрация глюкозы в крови менее 1,7 ммоль/л) уровень инсулина в плазме выше 72 пмоль/л. В качестве диагностических проб используются нагрузки толбутамидом или лейцином: у больных с инсулинпродуцирующей опухолью часто отмечается высокий подъём концентрации инсулина в крови и более заметное снижение уровня глюкозы по сравнению со здоровыми. Однако нормальный характер этих проб не исключает диагноза опухоли.

Многие типы злокачественных опухолей (карциномы, особенно гепатоцеллюлярные, саркомы) приводят к развитию гипогликемии. Наиболее часто гипогликемия сопровождает опухоли мезодермального происхождения, напоминающие фибросаркомы и локализованные преимущественно в забрюшинном пространстве.

Функциональный гиперинсулинизм нередко развивается при различных заболеваниях с нарушениями углеводного обмена. Он характеризуется гипогликемией, которая может протекать на фоне неизменённых или даже повышенных концентраций инсулина в крови, и повышенной чувствительностью к введённому инсулину. Пробы с толбутамидом и лейцином отрицательные.

Инсулиноподобный фактор роста I в сыворотке крови

Основной фактор, определяющий концентрацию ИПФР I в сыворотке крови, — возраст. Концентрация ИПФР I в крови возрастает с очень низких показателей (20-60 нг/мл) при рождении и достигает пиковых значений (600-1100 нг/мл) в период половой зрелости. Уже во второй декаде жизни человека уровень ИПФР I начинает быстро снижаться, достигая средних значений (350 нг/мл) в возрасте 20 лет, а затем снижается более медленно с каждой декадой. В 60 лет концентрация ИПФР I в крови составляет не более 50% таковой в возрасте 20 лет. Суточные колебания концентрации ИПФР I в крови не выявлены.

Концентрация ИПФР I в крови зависит от СТГ, а также от T₄. Низкий уровень ИПФР I выявляют у пациентов с тяжёлой недостаточностью T₄. Проведение заместительной терапии препаратами левотироксина натрия приводит к нормализации концентрации ИПФР I в сыворотке крови.

Ещё один фактор, определяющий концентрацию ИПФР I в крови, — состояние питания. Адекватное белково-энергетическое обеспечение организма — важнейшее условие поддержания нормальной концентрации ИПФР I в крови как у детей, так и у взрослых. У детей с выраженной энергетической и белковой недостаточностью концентрация ИПФР I в крови снижена, но легко поддаётся коррекции при нормализации питания. Другие катаболические нарушения, такие как печёночная недостаточность, воспалительные заболевания кишечника или почечная недостаточность, также ассоциируются с низким содержанием ИПФР I в крови.

В клинической практике исследование ИПФР I имеет важное значение для оценки соматотропной функции гипофиза.

При акромегалии концентрация ИПФР I в крови постоянно увеличена и поэтому считается более достоверным критерием акромегалии, чем содержание СТГ. Средняя концентрация ИПФР I в сыворотке крови у пациентов с акромегалией приблизительно в 7 раз превышает нормальную возрастную величину. Чувствительность и специфичность исследования ИПФР I для диагностики акромегалии у пациентов старше 20 лет превышает 97%. Степень повышения концентрации ИПФР I в сыворотке крови коррелирует с активностью заболевания и ростом мягких тканей. Определение содержания ИПФР I в сыворотке крови используют для мониторинга эффективности лечения, так как оно хорошо коррелирует с остаточной секрецией СТГ.

Критериями излечения акромегалии считают следующие лабораторные показатели:

 концентрация СТГ в крови натощак ниже 5 нг/мл;

концентрация СТГ в крови ниже 2 нг/мл при проведении ПТТГ;

 концентрация ИПФР I в крови в пределах нормальных величин.

Антитела к инсулину в сыворотке крови

Для выявления аутоантител класса IgG к инсулину в сыворотке крови используют ИФА. Длительная инсулинотерапия обычно вызывает увеличение количества циркулирующих АТ к вводимому препарату инсулина у больных сахарным диабетом типа 1. АТ к инсулину в крови больных — причина инсулинорезистентности, степень которой зависит от их концентрации. У большинства больных высокий уровень АТ к гормону оказывает существенное влияние на фармакокинетику вводимого инсулина. Уровень выявляемых в крови АТ к инсулину является важным диагностическим параметром, позволяющим лечащему врачу проводить коррекцию инсу-линотерапии и целенаправленное иммуносупрессивное лечение.

Вместе с тем не всегда существует прямая зависимость между концентрацией АТ и степенью резистентности к инсулину. Чаще всего явления инсулинорезистентности возникают при введении недостаточно очищенных препаратов бычьего инсулина, содержащих проинсулин, глюкагон, соматостатин и другие примеси. Для предотвращения развития инсулинорезистентности используют высокоочищенные инсулины (главным образом свиной), которые не вызывают образования АТ. АТ к инсулину могут обнаруживаться в крови больных, леченных не только инсулином, но и пероральными гипогликемическими препаратами из группы сульфонилмочевины.

Титр АТ к инсулину может быть повышен у 35-40% больных с впервые выявленным сахарным диабетом (то есть не леченных инсулином) и почти у 100% детей в течение 5 лет со времени проявления сахарного диабета типа 1. Это связано с гиперинсулинемией, имеющей место в начальной стадии заболевания, и реакцией иммунной системы. Поэтому определение АТ к инсулину может быть использовано для диагностики начальных стадий сахарного диабета, его дебюта, стёртых и атипичных форм (чувствительность — 40-95%, специфичность — 99%). Спустя 15 лет от начала заболевания АТ к инсулину выявляют только у 20% пациентов.

Проинсулин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации проинсулина в сыворотке крови у взрослых — 2-2,6 пмоль/л.

Одной из причин развития сахарного диабета может быть нарушение секреции инсулина из р-клеток в кровь. Для диагностики нарушений секреции инсулина в кровь используют определение проинсулина и С-пептида.

Инсулин играет в организме очень важную роль, заключающуюся не только в регуляции углеводного обмена. Прежде всего, инсулин — это единственный гормон, помогающий сахару, циркулирующему в крови, пройти в мышечные, жировые, печеночные клетки. Если инсулина не хватает, то глюкоза полностью не используется, не сгорает, сахар накапливается в крови и блокирует работу организма. Возникает голод среди изобилия. При повышении уровня сахара в крови (больше 9—10 ммоль/л) он начинает выводиться через почки, и человек начинает худеть даже при обильном питании. Вместе с сахаром из организма уходит и вода — появляются жажда и увеличение мочеотделения. В конце концов организм начинает использовать другие виды горючего, в том числе жиры и белки. Но для их расщепления тоже нужен инсулин, а поскольку его очень мало, жиры сгорают не до конца, с образованием так называемых кетоновых тел, что ведет к отравлению организма и может спровоцировать тяжелейшее осложнение — кому и гибель больного.