Мутации в генах

Если из вышесказанного стало ясно, что делают гены, то должно быть также ясно, что изменение структуры гена, последовательности нуклеотидов может приводить к изменениям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Эти изменения в структуре гена могут возникать по разным причинам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген ионизирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутагенами. Первый тип изменений приводит к так называемым спонтанным мутациям, а второй — к индуцированным мутациям. Мутации в генах могут возникать в половых клетках, и тогда они будут передаваться в следующее поколение и некоторые из них приведут к развитию наследственного заболевания. Мутации в генах возникают также в соматических клетках. В этом случае они будут наследоваться только в определенном клоне клеток, который произошел от мутантной клетки. Известно, что мутации генов соматических клеток в некоторых случаях могут стать причиной возникновения рака.

Типы генных мутаций

Одним из наиболее частых типов мутаций является замещение одной пары азотистых оснований. Такое замещение может не иметь никаких последствий для структуры полипептидной цепи, кодируемой геном, вследствие вырожденности генетического кода. Замещение третьего азотистого основания в триплете почти никогда не будет иметь каких-либо последствий. Подобные мутации называют молчащими заменами. В то же время однонуклеотидные замены способны вызвать замещение одной аминокислоты на другую вследствие изменения генетического кода мутировавшего триплета.

Однонуклеотидная замена основания в триплете может превратить его в стоп-кодон. Так как эти кодоны мРНК останавливают трансляцию полипептидной цепи, то синтезированная полипептидная цепь оказывается укороченной по сравнению с нормальной цепью. Мутации, вызывающие образование стоп-кодона, называют нонсенс-мутациями.

В результате нонсенс-мутации, при которой происходит замена А—Т на Г—Ц в молекуле ДНК, в полипептидной цепи синтез прекращается на стоп-кодоне.

Однонуклеотидная замена в нормально расположенном стоп-кодоне, напротив, может сделать его осмысленным, и тогда мутантная мРНК, а затем и мутантный полипептид оказываются длиннее нормальных.

Следующий класс молекулярных мутаций — это делеции (утраты) или инсерции (вставки) нуклеотидов. Когда делетируется или вставляется тройка нуклеотидов, то, если этот триплет является кодирующим, в составе полипептида либо исчезает определенная аминокислота, либо появляется новая аминокислота. Однако если в результате делеции или инсерции вставляется или удаляется число нуклеотидов, не кратное трем, то меняется или утрачивается смысл для всех остальных, следующих за вставкой или делецией кодонов молекулы мРНК. Такие мутации называются мутациями сдвига рамки считывания. Нередко они приводят к образованию стоп-кодона в следующей за инсерцией или делецией последовательности нуклеотидов мРНК.

Генная конверсия — это прямой перенос фрагмента одного аллеля в другой аллель или фрагмента псевдогена в ген. Так как в псевдогене имеется множество мутаций, то такой перенос нарушает структуру нормального гена и может рассматриваться как мутация. Для осуществления генной конверсии между псевдогеном и геном необходимы их спаривание и последующий атипичный кроссинговер, при котором происходят разрывы в нитях ДНК.

Недавно открыт новый и совершенно неожиданный тип мутаций, который проявляется увеличением числа повторов (чаще всего тринуклеотидных), но описаны также случаи увеличения числа повторов, состоящих из 5 и даже 12 нуклеотидов, расположенных как в экзонах генов, так и интронах или даже нетранслируемых областях генов. Эти мутации называются динамическими или нестабильными. Большинство заболеваний, обусловленных мутациями, связанными с расширением зоны повторов, — наследственные неврологические заболевания. Это хорея Гентингтона, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, спиноцеребеллярные атаксии, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха.

Механизм расширения зоны повторов до конца не выяснен. В популяции у здоровых индивидуумов обычно наблюдают некоторую изменчивость по числу нуклеотидных повторов, обнаруженных в различных генах. Число нуклеотидных повторов наследуется как в поколениях, так и во время деления соматических клеток. Однако после того как число повторов, разное для разных генов, превысит определенный критический порог, который также различен для разных генов, они обычно становятся нестабильными и могут увеличиваться в размерах либо во время мейоза, либо в первых делениях дробления оплодотворенной яйцеклетки.

Эффекты мутации генов

Фенотипический эффект мутаций может выражаться либо в утрате функции, либо в приобретении новой функции.

Большинство аутосомно-рецессивных заболеваний является следствием утраты функции соответствующим мутантным геном. Это проявляется резким снижением активности ферментов (чаще всего), что может быть обусловлено уменьшением либо их синтеза, либо их стабильности. В том случае, когда функция соответствующего белка полностью отсутствует, мутацию гена с таким эффектом называют нулевым аллелем. Одна и та же мутация у разных индивидуумов может проявляться различно вне зависимости от того, на каком уровне оценивают ее эффекты: молекулярном, биохимическом или фенотипическом. Причины этих различий могут заключаться как во влиянии на проявление мутации других генов, так и внешнесредовых причин, если их понимать достаточно широко.

Среди мутаций с утратой функции принято выделять доминантно негативные мутации. К ним относят такие мутации, которые не только приводят к снижению или утрате функции собственного продукта, но и нарушают функцию соответствующего нормального аллеля. Наиболее часто проявления доминантно негативных мутаций обнаруживают в белках, состоящих из двух и более полипептидных цепей, таких, например, как коллагены.

Естественно было ожидать, что при репликации ДНК, происходящей во время каждого клеточного деления, должно возникать довольно много молекулярных мутаций. Однако этого на самом деле нет, поскольку в клетках происходит репарация повреждений ДНК. Известно несколько десятков ферментов, участвующих в этом процессе. Они распознают измененное основание, удаляют его, разрезая нить ДНК, и замещают правильным основанием, используя для этого комплементарную неповрежденную нить ДНК.

Распознавание ферментами репарации измененного основания в цепи ДНК происходит благодаря тому, что нарушается правильное спаривание измененного нуклеотида с комплементарным основанием второй цепи ДНК. Существуют также механизмы репарации и других видов повреждений ДНК. Считают, что в норме репарируется более 99% всех вновь возникающих молекулярных мутаций. Если, однако, происходят мутации в генах, контролирующих синтез ферментов репарации, то частота спонтанных и индуцированных мутаций резко возрастает, и это повышает риск развития различных онкологических заболеваний.

Изменение структуры гена, последовательности нуклеотидов может приводить к изменениям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Мутации могут возникать по разным причинам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген ионизирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутагенами.

Мутации можно классифицировать в зависимости от характера изменения последовательности нуклеотидов: делеции, инсерции, замещения и др. или от характера изменений при биосинтезе белка: миссенс, нонсенс-мутации сдвига рамки считывания и др.

Различают также мутации стабильные и динамические.

Фенотипический эффект мутаций может выражаться либо в утрате функции, либо в приобретении новой функции.

Большинство вновь возникающих мутаций исправляется с помощью ферментов репарации ДНК.

Моногенные заболевания

В соматических клетках органов и тканей человека каждый ген представлен двумя копиями (каждая копия называется аллелем). Общее число генов составляет приблизительно 30 000 (точное число генов в геноме человека пока неизвестно).

Фенотип

На организменном уровне мутантные гены изменяют фенотип особи.

Под фенотипом понимают сумму всех внешних характеристик человека, причем когда мы говорим о внешних характеристиках, то при этом имеем в виду не только действительно внешние признаки, такие как рост или цвет глаз, но и различные физиологические и биохимические характеристики, которые могут измениться в результате действия генов.

Фенотипические признаки, с которыми имеет дело медицинская генетика, это наследственные болезни и симптомы наследственных болезней. Совершенно очевидно, что между симптомами наследственного заболевания, такими, скажем, как отсутствие ушной раковины, судороги, умственная отсталость, кисты в почках, и изменением одного белка в результате мутации в каком-то конкретном гене дистанция огромная.

Мутантный белок, являющийся продуктом мутантного гена, должен каким-то образом взаимодействовать с сотнями или даже тысячами других белков, кодируемых другими генами, чтобы в конце концов изменился какой-то нормальный или появился патологический признак. Кроме того, продукты генов, участвующих в становлении любого фенотипического признака, могут взаимодействовать с факторами окружающей среды и модифицироваться под их влиянием. Фенотип в отличие от генотипа может меняться в течение жизни, генотип при этом остается постоянным. Самое яркое тому свидетельство — наш собственный онтогенез. В течение жизни внешне мы меняемся, старея, а генотип — нет. За одним и тем же фенотипом могут стоять разные генотипы, и, напротив, при одном и том же генотипе фенотипы могут различаться. Последнее утверждение подкрепляется результатами изучения монозиготных близнецов. Их генотипы идентичны, а фенотипически они могут различаться по массе тела, росту, поведению и другим характеристикам. Вместе с тем, когда мы имеем дело с моногенными наследственными болезнями, мы видим, что обычно действие мутантного гена не скрывается многочисленными взаимодействиями его патологического продукта с продуктами других генов или с факторами окружающей среды.