Наследственные заболевания обмена веществ
Среди наследственных заболеваний человека одно из самых значительных мест занимают наследственные болезни обмена. Это довольно большая группа заболеваний, включающая в себя около 700 различных болезней. Для 200 из них в настоящее время установлена непосредственная причина, т. е. генетическая мутация, ее расположение в хромосоме человека. Большая часть обменных расстройств заключается во врожденной недостаточности определенного фермента, причиной чего и является генетическая мутация. При недостаточности фермента он либо не образуется в организме человека вообще, либо образуется, но отличается от нормального низкой активностью, что и приводит к нарушениям обмена. Фермент представляет собой вещество, без которого не могут протекать различные химические реакции, составляющие основу обмена веществ. Выпадение данной функции фермента создает блок в соответствующей химической реакции. В результате этого наблюдается накопление метаболитов, непосредственно предшествующих блоку, и дефицит конечных продуктов реакций; метаболический блок может также приводить к нарушению транспорта отдельных соединений.
Накапливаемые до блока химические вещества довольно часто являются токсичными. Так, при недостаточности определенного фермента в крови и тканях скапливается не только аминокислота фенилаланин, но и фенилпировиноградная кислота, оказывающая токсическое действие на мозг ребенка при таком заболевании, как фенилкетонурия. Наследственные нарушения синтеза мочевины могут привести к накоплению в крови и тканях аммиака, что также сопровождается токсическим поражением центральной нервной системы.
Многие заболевания обусловлены дефицитом конечных продуктов обмена веществ, остановленных в результате определенного блока. Примером могут служить наследственные болезни синтеза гормонов (адреногенитальный синдром, гипотиреоз, гипопаратиреоз).
Целый ряд наследственных болезней обмена обусловлен недостатком в организме витаминов. В некоторых случаях отсутствие или снижение активности соответствующего фермента может быть частично восстановлено путем введения повышенных доз витамина. Подобные нарушения обмена веществ носят название врожденных витаминзависимых. Когда в результате генетической мутации образование фермента полностью нарушается или образуется фермент с нарушенной структурой, лишенный своей активности, то введение повышенных доз витамина не дает какого-либо эффекта. Такие нарушения обмана веществ носят название витаминрезистентных (устойчивых к введению витаминов) врожденных нарушений.
Причиной ряда наследственных болезней обмена может быть дефицит микроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т. е. имеют в своем составе молекулы или ионы металлов. Такими металлами являются, к примеру, медь, цинк, марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит микроэлементов может быть обусловлен особенностями среды, в которой живет человек, хотя в большинстве случаев он чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов в организме.
Большинство всех наследственных болезней обмена наследуется по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хромосомой) типу. Доминантное наследование встречается крайне редко.
Существуют разнообразные классификации НБО — по типу наследования, по характеру метаболических нарушений и другие, но ни одна из них не является исчерпывающей и не отражает полностью весь сложный комплекс этой патологии.
Распознавание наследственных болезней обмена по возникающим симптомам представляется довольно затруднительным. Изменение активности ферментов обусловливает различные расстройства обмена, что ведет к появлению большого разнообразия симптомов. В некоторых случаях возникающие у человека признаки заболевания могут быть связаны с очень тяжелой патологией и вести к летальному исходу еще в периоде новорожденности, некоторые приводят к стойкой умственной отсталости и инвалидности. Иногда нарушения обмена сопровождаются менее выраженными симптомами либо протекают с полным их отсутствием.
Несмотря на многообразие симптомов наследственных болезней обмена, можно выделить общие признаки, на основании которых можно делать выводы о наличии нарушения у ребенка. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, нарушения со стороны нервной системы, повторные судороги и коматозные состояния, специфический запах мочи и тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах кленового сиропа), поражение мышц, аномалии скелета, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, нарушения пищеварения, необъяснимые случаи смерти братьев (сестер). Многие наследственные болезни обмена проявляются уже в периоде новорожденности, но редко распознаются. Это связано с тем, что отклонения в состоянии здоровья ребенка зачастую рассматриваются врачами как последствия недостатка кислорода в период беременности и внутричерепной родовой травмы. Отличительной особенностью наследственных болезней у новорожденных является наличие бессимптомного периода, который может продолжаться 2—3 дня после рождения. Дети рождаются внешне здоровыми, а их состояние ухудшается внезапно.
Различные болезни обмена редко имеют характерные черты, но по возникающим у человека симптомам могут быть объединены в две основные группы: токсического типа и гипоэнергетического типа. Поражение головного мозга токсического типа связано с накоплением в организме токсических продуктов обмена веществ. Таковыми могут являться органические кислоты, аммиак и многие другие вещества. Общими проявлениями токсического поражения служат: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановки дыхания, мышечная и почечная недостаточность, гипертония и клонус мышц, потеря большого количества жидкости. Поражение головного мозга гипоэнергетического типа характеризуется или истощением энергетических запасов, или невозможностью их использования организмом. Такой тип поражения проявляется теми же признаками (рвота, летаргия, кома), но с выраженным снижением мышечного тонуса, снижением или полным отсутствием рефлексов, поражением сердца, сосудистой недостаточностью, обмороками и даже внезапной смертью.
Ранняя диагностика наследственных болезней обмена до появления характерных симптомов, наличие которых говорит уже о необратимости процессов в организме человека, необходима прежде всего для своевременной коррекции обменных нарушений, а также для предупреждения возможных грозных последствий. С этой целью в последние десятилетия широкое распространение получили программы просеиваний (screening). Они применяются для выявления у населения отдельных видов наследственных болезней обмена. Массово обследуют всех новорожденных детей, а также лиц из особых групп риска, например детей, имеющих различные нарушения в развитии. Скрининг-программы включают в себя два этапа. На первом этапе выявляются предположительные больные или носители отдельных наследственных болезней обмена, на втором — осуществляется более полное обследование и окончательное распознавание болезни. В современных программах массового скрининга используются в основном способы определения патологических продуктов обмена в крови.
Существует ряд критериев для отбора отдельных болезней обмена как объекта просеивания:
1) заболевание должно быть достаточно распространено в популяции с частотой не менее 1 : 100 000 новорожденных;
2) заболевание без своевременного выявления и лечения приводит к тяжелым нарушениям здоровья;
3) существуют способы лечения болезни;
4) имеются адекватные диагностические тесты для выявления;
5) затраты на осуществление скрининг-программ не превышают средств, необходимых для обслуживания данной категории больных.
С учетом этих критериев было признано, что проведение массового скрининга необходимо для выявления фенилкетонурии, гипотиреоза, адреногенитального синдрома, галактоземии и других видов болезней обмена.
Обследование отдельных групп риска, в первую очередь детей, отстающих в психомоторном и физическом развитии, необходимо для предупреждения тяжелых последствий болезней обмена. Своевременное выявление заболевания способствует, помимо предотвращения инвалидизации детей; эффективному генетическому консультированию семей обследуемого, что предупреждает распространение болезни в семье и обществе.
В настоящее время разработаны принципы лечения наследственных болезней обмена. Они включают в себя следующие пункты:
1) соблюдение специфической диеты с целью исключения из рациона продуктов, содержащих вещества, не подвергающиеся полному расщеплению и последующим превращениям, происходящим в здоровом организме. Таким образом исключается накопление токсических веществ;
2) введение недостающих регуляторов обмена (гормоны, витамины B6, В12, и т. д.);
3) замещение недостающих ферментов;
4) пересадка органов и тканей (почки, костный мозг, сердце);
5) устранение или ограничение влияния неблагоприятных факторов среды (устранение солнечного облучения при болезнях с повышенной или извращенной кожной чувствительностью, изъятие лекарств, усугубляющих обменные расстройства);
6) специфические методы лечения.
Медикаментозное лечение умственной отсталости при наследственных болезнях обмена включает в себя использование стимуляторов центральной нервной системы. Они улучшают обменные процессы в нервной ткани и играют главную роль в становлении психоречевого и двигательного развития детей. В комплексном лечении большая роль отводится витаминам. При наследственных болезнях обмена эндокринной системы зачастую используются соответствующие гормоны. При нарушении формирования костной ткани высокоэффективным оказывается прием гормональных препаратов в сочетании с препаратами кальция, фосфора, витаминами группы В, цитратами, антиоксидантами.
В профилактике наследственных болезней обмена особая роль принадлежит дородовой диагностике. Объектами исследования при этом служат либо клетки хориона на 7—9 неделе беременности, либо околоплодная жидкость, взятая на исследование на 16—17 неделе беременности. В настоящее время дородовая диагностика возможна более чем при 60 различных наследственных болезнях обмена веществ.