Натрийуретические пептиды в плазме крови
Важное значение в регуляции объёма натрия и воды отводится натрий-уретическим пептидам. Первым был открыт атриальный натрийуретичес-кий пептид (АНП), или атриальный натрийуретический пептид типа А. АНП — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, синтезируется и хранится в виде прогормона (126 аминокислотных остатков) в кардиоци-тах правого и левого предсердия (в гораздо меньшей степени в желудочках сердца), секретируется в виде неактивного димера, который превращается в активный мономер в плазме крови. Главные факторы, регулирующие секрецию АНП, — увеличенный объём циркулирующей крови и повышенное центральное венозное давление. Среди других регуляторных факторов необходимо отметить высокое артериальное давление, повышенную осмо-лярность плазмы, учащение сердечных сокращений и повышенную концентрацию катехоламинов в крови. ГК также увеличивают синтез АНП, влияя на ген АНП. Первичная мишень для АНП — почки, но он действует также на периферические артерии . В почках АНП повышает давление в клубочке, то есть увеличивает фильтрационное давление. АНП способен сам по себе усиливать фильтрацию, даже если внутриклубочковое давление не изменяется. Это приводит к увеличению экскреции натрия (натрийурез) вместе с большим количеством первичной мочи. Увеличение
Рис. Эффекты атриального натрийуретического пептида
Рис. Эффекты атриального натрийуретического пептида
экскреции натрия дополнительно обусловлено подавлением АНП секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом. Ингибирование ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы способствует усиленной экскреции натрия и периферической вазодилатации. Дополнительно экскреция натрия усиливается путём прямого действия АНП на проксимальные канальцы нефрона и непрямого ингибирования синтеза и секреции альдостерона. Наконец, АНП ингибирует секрецию АДГ из задней доли гипофиза. Все эти механизмы в конечном счёте направлены на то, чтобы вернуть к норме увеличенные количество натрия и объём воды в организме и снизить артериальное давление. Факторы, активирующие АНП, противоположны тем, которые стимулируют образование ангиотензина II.
На плазматической мембране клеток-мишеней присутствует рецептор к АНП. Его связывающий участок находится в экстрацеллюлярном пространстве. Внутриклеточный участок АНП-рецептора сильно фосфорили-
рован в неактивной форме. Как только АНП присоединяется к экстра-целлюлярному участку рецептора, происходит активация гуанилатциклазы, которая катализирует образование цГМФ. В гломерулезных клетках надпочечников цГМФ ингибирует синтез альдостерона и его секрецию в кровь. В клетках-мишенях почек и сосудов активация цГМФ ведёт к фосфори-лированию внутриклеточных белков, которые опосредуют биологические эффекты АНП в этих тканях.
В плазме крови АНП находится в виде нескольких форм прогормона. Существующие диагностические системы основаны на способности определять концентрацию С-концевого пептида про-АНП с 99-126 аминокислотными остатками (а-АНП) или двух форм с N-концевым пептидом — про-АНП с 31-67 аминокислотными остатками, и про-АНП с 78-98 аминокислотными остатками [Hunter M.E.F. et al., 1998]. Референтные величины концентраций в плазме крови составляют для а-АНП — 8,5+1,1 пмоль/л (период полужизни 3 мин), N-про-АНП с 31-67 аминокислотными остатками — 143,0+16,0 пмоль/л (период полужизни 1-2 ч), N-про-АНП с 78-98 аминокислотными остатками — 587+83 пмоль/л [Hunter M.E.F. et al., 1998]. Считается, что про-АНП с N-концевым пептидом более устойчив в крови, поэтому его исследование предпочтительно для клинических целей. Высокая концентрация АНП может играть роль в уменьшении задержки натрия почками. АНП оказывает влияние на симпатическую и парасимпатическую системы, на почечные канальцы и сосудистую стенку.
В настоящее время описан целый ряд структурно подобных, но генетически различных гормонов семейства натрийуретических пептидов, которые участвуют в поддержании гомеостаза натрия и воды. Помимо атри-ального натрийуретического пептида типа А, клиническое значение имеет мозговой натрийуретический пептид типа В (впервые получен из мозга быка) и натрийуретический пептид типа C (состоит из 22 аминокислот). Мозговой натрийуретический пептид типа В синтезируется в миокарде правого желудочка в виде прогормона — промозгового натрийуретического пептида, а тип C в ткани мозга и сосудистом эндотелии. Каждый из этих пептидов является продуктом экспрессии отдельного гена. Регуляция секреции и механизм действия мозгового натрийуретического пептида типа В аналогичен АНП. АНП и натрийуретический пептид типа В оказывают широкий спектр действия многие ткани, а тип С, по-видимому, оказывает только локальный эффект.
В последние годы АНП и мозговой натрийуретический пептид типа В рассматривают как потенциальные маркёры оценки функционального состояния сократительной способности сердечной мышцы (маркёр выраженности сердечной недостаточности) и самые важные прогностические показатели исхода заболеваний сердца.
Концентрация АНП в плазме крови повышена у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, отёками, ОПН, ХПН, при циррозе печени с асцитом. У больных в подострой фазе ИМ концентрация натрийурети-ческих пептидов в плазме крови служит лучшим маркёром для диагностики сердечной недостаточности и обладает прогностической значимостью в плане исхода заболевания и смерти. Повышенный уровень АНП в крови в большинстве случаев коррелирует с тяжестью сердечной недостаточнос
ти. Была выявлена независимая от фракции выброса высокая чувствительность и специфичность натрийуретического пептида типа B в отношении диагностики сердечной недостаточности любой этиологии [Nakamura M. et al., 2001].
Наибольшую перспективу в отношении диагностики сердечной недостаточности имеет исследование в крови концентрации мозгового натрийу-ретического пептида типа В, а также N-концевого про-мозгового натрийуретического пептида. Это связано с тем, что В-тип натрийуретических пептидов секретируется желудочками сердца и непосредственно отража-етнагрузку на миокард, в то время как АНП синтезируется в предсердиях, поэтому является «непрямым» маркёром. При мерцательной аритмии содержание АНП со временем снижается, отражая уменьшение секреторной активности предсердий. Кроме того, АНП менее стабилен в плазме по сравнению с мозговым натрийуретическим пептидом типа В.
Содержание натрийуретического пептида типа B в плазме крови больных с сердечной недостаточностью коррелирует с толерантностью к нагрузкам и имеет большее значение в определении выживаемости больных. В связи с чем ряд авторов предлагают использовать определение концентрации натрийуретического пептида типа B в качестве «золотого стандарта» диа-столической недостаточности миокарда. В рекомендациях по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (2001) концентрации натрийуретических пептидов в сыворотке крови рекомендуется использовать в качестве критерия диагностики заболевания.
Наличие сердечной недостаточности может быть исключено в 98% случаев при концентрации АНП ниже 18,1 пмоль/л (62,6 пг/мл) и мозгового натрийуретического пептида типа В — ниже 22,2 пмоль/л (76,8 пг/мл) [Cowie M. et al., 1997]. В качестве точки разделения в отношении диагностики сердечной недостаточности для N-концевого промозгового натрийуретического пептида используют значения выше 80 пмоль/л [Karl J. et al., 1999].