Паратиреоидный гормон в сыворотке крови
Референтная концентрация ПТГ в сыворотке крови у взрослых — 8-24 нг/л (РИА, N-концевой ПТГ); интактной молекулы ПТГ — 10-65 нг/л.
ПТГ — полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, образуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомолекулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием ПТГ. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление ПТГ регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. ПТГ повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. ПТГ действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидролизе ПТГ в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция .
В патогенезе гиперпаратиреоза ведущую роль играют нарушения кальций-фосфорного обмена вследствие избыточной продукции ПТГ. Органы-мишени ПТГ — кости, почки и тонкая кишка. При действии ПТГ на костную ткань усиливается резорбция кости за счёт активации остеобластов. Образование новой кости отстаёт от её рассасывания, что ведёт к генерализованному остеопорозу, вымыванию кальция из костного депо и ги-перкальциемии. Остеобласты активизируют синтез коллагена. Разрушение избыточного количества коллагена нейтральными протеазами приводит к появлению высоких концентраций пептидов, содержащих оксипролин в крови, и повышает их выведение с мочой. Влияние ПТГ на почки проявляется фосфатурией, обусловленной снижением реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах. ПТГ стимулирует образование кальцитрио-ла, который усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. Важную роль в возникновении язвенного поражения желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки играет гиперкальциемия, которая совместно с ПТГ оказывает прямое стимулирующее действие на слизистую оболочку ЖКТ, а также вызывает кальцификацию сосудов.
Первичный гиперпаратиреоз может быть 3 типов: спорадический; семейный с множественной эндокринной неоплазией (МЭН) I или МЭН-II; семейный без МЭН (или семейный изолированный). Первичный спорадический гиперпаратиреоз обусловлен либо аденомой (бластомой) паращито-видных желёз (в 85% случаев), либо их первичной гиперплазией. Опухоли паращитовидных желёз почти всегда доброкачественны. Лишь в редких случаях первичный гиперпаратиреоз вызван карциномой паращитовидных желёз. С возрастом частота аденомы паращитовидных желёз увеличивается. Первичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением концент-
Рис. Эффекты ПТГ
Рис. Эффекты ПТГ
рации в крови ПТГ (в 2-20 раз), гиперкальциемией при нормальном или сниженном содержании фосфатов в крови. При поражении почек, обычно вследствие гиперкальциемии, наблюдают тенденцию к нормализации концентрации фосфатов и кальция в крови. На этой стадии заболевания диагностика может быть очень сложной. Содержание кальцитонина в крови повышено.
Семейный первичный гиперпаратиреоз без МЭН наблюдают редко, практически всегда он развивается до 10-летнего возраста.
Медикаментозное лечение первичного гиперпаратиреоза неэффективно за исключением случаев его возникновения у женщин после менопаузы (в последнем случае назначение препаратов эстрадиола позволяет снизить концентрацию кальция в крови и способствует сохранению костной массы).
Паратиреоэктомия — единственный эффективный метод лечения первичного гиперпаратиреоза. Показания к оперативному лечению:
■ концентрация общего кальция в сыворотке, на 0,25-0,4 ммоль/л превышающая верхнюю границу нормы;
■ снижение СКФ более чем на 30% по сравнению с нормой;
■ суточная экскреция кальция более 10 ммоль;
■ подтверждённая рентгенологически мочекаменная болезнь;
■ снижение плотности костной ткани более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы;
■ возраст моложе 50 лет;
■ наличие клинических проявлений гиперкальциемии.
При более низких значениях концентрации кальция в крови необходимо наблюдать больного в течение 6-12 мес, периодически контролируя кальций, ПТГ и маркёры метаболизма костной ткани. В зависимости от динамики лабораторных показателей определяют дальнейшую тактику.
Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой компенсаторную гиперфункцию и гиперплазию паращитовидных желёз, развивающуюся при длительной гиперфосфатемии и гипокальциемии, обусловленной ХПН, дефицитом витамина D и кальция, синдромом мальабсорбции и др. При вторичном гиперпаратиреозе происходит стимуляция образования ПТГ в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция в крови. Эта секреция ПТГ является адекватной в том смысле, что она необходима для нормализации содержания ионизированного кальция. Если этот эффект достигнут, то стимуляция секреции ПТГ прекращается. В связи с этим, если функции механизма обратной связи регуляции ПТГ не нарушены, то любой фактор, способствующий снижению ионизированного кальция в крови, может вызывать вторичный гиперпаратиреоз. При вторичном ги-перпаратиреозе концентрация кальция в крови либо низкая (если повышенное продуцирование ПТГ оказывается неадекватным для коррекции гипокальциемии), либо находится в пределах нормы, но никогда не бывает повышенной. Концентрация кальцитонина в крови снижена.
Третичный гиперпаратиреоз возникает в рамках вторичного, когда на фоне длительной вторичной гиперплазии паращитовидных желёз образуется аденома с автономным функционированием и нарушением механизма обратной связи между концентрацией кальция в крови и продукцией ПТГ. Это патологическое состояние идентично первичному гиперпаратиреозу, за исключением предшествовавшей гипокальциемии в анамнезе. Спонтанную смену низкой или нормальной концентрации кальция в крови на ги-перкальциемию считают границей перехода вторичного гиперпаратиреоза в третичный. При третичном гиперпаратиреозе наблюдают выраженную остеомаляцию и высокие концентрации в крови ПТГ (в 10-20 раз выше нормы), щелочной фосфатазы и остеокальцина.
Гиперпаратиреоз при эктопической секреции ПТГ (псевдогиперпаратиреоз) возникает в тех случаях, когда злокачественные опухоли неэндокринных тканей продуцируют чуждые им пептиды, одним из которых может быть
ПТГ. Многие злокачественные новообразования сопровождаются эктопической секрецией ПТГ. При эктопической секреции обнаруживается не сам ПТГ, а белок, подобный ПТГ. Этот белок состоит из нескольких пептидов, содержащих 139-173 остатков аминокислот. Восемь первых аминокислот у этих пептидов идентичны таковым у ПТГ. Повышенные значения ПТГ обнаруживаются при гепатоме, почечно-клеточном раке, бронхоген-ном раке, а также при эпидермоидном раке лёгкого. Наиболее часто эктопическая секреция ПТГ возникает при раке почки и бронхогенном раке. У большинства больных с метастазами в кости выявляют гиперкальциемию, повышенные концентрации ПТГ и активность щелочной фосфатазы в крови.
МЭН наблюдают редко, они характеризуются образованием аденом двух или более эндокринных желёз, которые секретируют неадекватные количества гормонов. Различают несколько групп МЭН. При МЭН-I в патологический процесс могут быть вовлечены (две или более) следующие эндокринные органы: паращитовидные железы (гиперплазия или аденома), клетки островков поджелудочной железы (гастриномы, инсулиномы), передняя доля гипофиза, кора надпочечников, щитовидная железа. МЭН II включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому, аденому или карциному паращитовидных желёз. Первичный гиперпаратиреоз — наиболее частое проявление МЭН (20-30% случаев при МЭН IIа и несколько реже при МЭН-IIб). При МЭН-I его наблюдают более чем у 95% больных. При МЭН-I, как правило, выявляют преимущественно диффузную гиперплазию паращитовидных желёз, а при МЭН-IIа — аденомы.
Содержание ПТГ в крови может повышаться при гиповитаминозе D, у больных с энтерогенной тетанией и тетанией беременных. У большинства больных с метастазами в кости развиваются гиперкальциемия и повышенное содержание ПТГ в крови.
Гипопаратиреоз — недостаточность функции паращитовидных желёз, характеризующаяся сниженной продукцией ПТГ, что приводит к нарушению обмена кальция и фосфора. Недостаток ПТГ приводит к повышению концентрации фосфатов в крови (за счёт снижения почечного эффекта ПТГ), а также к гипокальциемии, обусловленной уменьшением всасывания кальция в кишечнике, его мобилизации из костей и недостаточной реабсорбцией в почечных канальцах. Концентрация кальцитонина в крови снижена. Наиболее часто гипотиреоз обусловлен хирургическим повреждением либо непосредственно паращитовидных желёз, либо их кровоснабжения при частичной тиреоидэктомии (во время тотальной тиреоидэктомии и ларингэктомии обычно проводят удаление паращитовидных желёз).
Выявляемое при исследованиях снижение ПТГ в крови может сопровождаться повышением концентрации кальция. Причины гиперкальциемии при сниженной концентрации ПТГ в крови могут быть избыток витамина D, идиопатическая гиперкальциемия у детей, саркоидоз, очень тяжёлый тиреотоксикоз, некоторые случаи миеломы.
Псевдогипопаратиреоз — термин, объединяющий группу синдромов, характеризующихся резистентностью тканей к ПТГ. При всех этих синдромах на фоне повышенной концентрации ПТГ в крови наблюдают гипо-кальциемию и гиперфосфатемию.
■ Псевдогипопаратиреоз Iа типа (синдром Олбрайта, наследственная ос-теодистрофия) — редкое наследственное заболевание, обусловленное
мутациями гена, кодирующего стимулирующую а-субъединицу регуля-торного белка Gsa. Этот белок служит посредником между ПТГ-рецеп-торами на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ, опосредующей эффекты ПТГ в клетке. У больных псевдогипопаратиреозом Ia типа активность Gsa в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена. Помимо резистентности к ПТГ у таких больных могут быть и другие нарушения: резистентность к ТТГ (гипотиреоз), ГРГ (аменорея), АДГ (нефрогенный несахарный диабет). Лабораторные признаки псевдогипопаратиреоза Ia типа: сниженная активность Gsa в эритроцитах; гипокальциемия и гиперфосфатемия на фоне повышенной концентрации ПТГ; после введения ПТГ концентрация цАМФ в моче не повышается или повышается незначительно, концентрация фосфатов в моче не изменяется или снижается.
■ Псевдогипопаратиреоз Ib типа — наследственное аутосомно-доминант-ное заболевание, в основе которого лежит дефект рецепторов к ПТГ на клетках-мишенях. Изменение лабораторных показателей аналогичны псевдогипопаратиреозу Ie типа, но активность Gsa в эритроцитах нормальная.
■ Псевдогипопаратиреоз II типа — редкая форма резистентности к ПТГ, в основе которой лежат наследственные нарушения метаболизма витамина D. При проведении пробы с ПТГ отмечают усиление экскреции цАМФ с мочой, но концентрация фосфата в моче не повышается.
У некоторых больных псевдогипопаратиреозом резистентность к ПТГ ограничена почками, тогда как костная ткань реагирует на повышение уровня гормона нормально. Этот вариант заболевания иногда называют псевдогипогиперпаратиреозом. В основе заболевания лежит дефект синтеза кальцитриола [1,25(OH)2D3] в почках, что приводит к усиленной экскреции кальция с мочой. Изменение лабораторных показателей при основных причинах гипокальциемии представлено в табл..
Таблица Изменение лабораторных показателей при основных причинах гипо-кальциемии